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治疗肿瘤的甲氨蝶呤为何能治疗风湿病?



甲氨蝶呤是风湿科最常使用的药物之一,然而细心的朋友们肯定发现甲氨蝶呤的说明书上写着的适应证竟然都是肿瘤?


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让我们先看看它为什么会用于治疗肿瘤。


甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是一种叶酸还原酶抑制剂,能抑制四氢叶酸的合成。


叶酸是一种维生素,由英国人露西•威尔斯(Lucy Wills)发现。1937年,她在印度孟买行医时,发现一些怀孕的印度妇女患有奇怪的贫血病,而在食用马麦酱——一种酵母菌提取物或动物肝脏后,病情出现根本性好转。1941年,有效成分从酵母菌和菠菜叶中分离出来,并被取名为叶酸。


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这里不得不提一位十分重的要人物——美国儿科病理学家西德尼·法伯(Sidney Farber),他被人们尊称为现代化疗之父。


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法伯医生经研究认为和叶酸结构相似的化合物能取代叶酸与相应位点的结合,从而抑制叶酸发挥作用,这种物质现在被称为叶酸拮抗剂。他用叶酸的类似物——氨蝶呤(aminopterin),即甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)的前体,于1947年11月展开了临床试验,共有16名急性白血病患儿,其中10名患儿表现出明显的改善(Farber S, Diamond LK, N Engl J Med, 1948)。


之后因氨蝶呤的不良反应过大,很快被其衍生物甲氨蝶呤所代替。

 

那甲氨蝶呤为什么会被用于治疗自身免疫性疾病?


要说开创者,还是上文提到的现代化疗之父——西德尼·法伯(Sidney Farber)。


当时,类风湿关节炎并没有理想的治疗药物。法伯医生在意识到氨蝶呤对免疫细胞有特异的抑制作用后,开始尝试将其用于治疗自身免疫性疾病。


1951年,法伯医生首先报道了6例类风湿关节炎患者的病情在氨蝶呤的治疗下得到了有效控制(Gubner R, August S, Ginsberg V, Am J Med Sci, 1951),其中1例合并患有银屑病的患者的皮损也随着治疗很快消退。于是,法伯医生接着尝试了用氨蝶呤治疗其他银屑病患者。


1971年美国食品药物管理局(FDA)正式批准甲氨蝶呤用于银屑病的治疗。 甲氨蝶呤第一次获得官方认可正式登上了治疗风湿病的舞台。


1988年,FDA正式批准甲氨蝶呤用于治疗自身免疫性疾病。




正如Cronstein教授在《Methotrexate》(《甲氨蝶呤》)一书中写道:


MTX是革命性的进展,首先,它是第一个分子水平的药物,MTX的研制是理性化疗药物设计的开端。其次,MTX是第一个治疗银屑病的系统性用药,也是治疗严重银屑病的安全有效的药物。随后小剂量的MTX被引入到了类风湿关节炎的治疗中,几乎没有任何一个治疗类风湿关节炎的新药的临床实验能与MTX相比。MTX尽管已经合成了半个世纪,它还是不断地为医学界带来惊奇,不仅是新的应用还包括新的作用机理。

 

那么甲氨蝶呤治疗自身免疫性疾病的作用机理究竟是什么?


科学家发现MTX具有抗风湿作用,不仅仅因为它是一种叶酸拮抗剂,它的神奇之处在于只有结构上类似甲氨蝶呤的叶酸拮抗剂才具有抗风湿作用。正因它的治疗机制难以摸清,产生了它的独特之处——随着人们对甲氨蝶呤治疗机制研究的深入,更多疾病与人体的秘密浮出水面。


关于甲氨蝶呤作用机制的研究进展如下:


1.MTX血清浓度和疗效无关,更倾向于采用红细胞内多聚谷氨酸化甲氨蝶呤(MTX polyglutamates,MTX-PG)的浓度指导用药剂量、预测临床疗效、规避不良反应。


2.有研究证明MTX-PG可以抑制以下三种与类风湿关节炎的抗炎作用相关的酶:二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)、胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TYMS)及5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核糖核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotide transformylase,AICAR)。


3.MTX能影响T淋巴细胞:辅助性T细胞亚群Th1 和Th2 的比例失衡是导致自身免疫性疾病发生的关键环节,MTX对Th1、Th2的免疫失衡状态具有调节作用。


4.低剂量的MTX能通过增加细胞外腺苷水平而发挥免疫抑制和抗炎效应。


5.MTX能抑制滑膜细胞的增生和炎症细胞因子的产生,降低类风湿关节炎患者滑膜及软骨组织中的金属胶原溶解酶的活性,延缓对关节的破坏。

 

作为改善病情抗风湿药(DMARD)的MTX价格低廉、服用方便、不良反应少,至今仍被广泛用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、皮肌炎以及其他自身免疫性疾病。美国风湿病学会关于类风湿关节炎的治疗指南中,MTX是单用或者联用其他改善病情抗风湿药的首选药物。


来自作者的小贴士:


1.相较于治疗肿瘤所使用的剂量,治疗自身免疫性疾病所用的甲氨蝶呤剂量小,因为害怕副作用而不敢尝试,不免得不偿失。


2.适当补充叶酸可减轻甲氨蝶呤的副作用,比如每周服用甲氨蝶呤的第2日服用1片叶酸(5mg) (具体请咨询医生),但过量补充叶酸会降低甲氨蝶呤的疗效。


3.自身免疫性疾病的病程往往都很长,容易反复,不要轻易改变剂量或停药,请相信专科医师的判断,建议风湿科门诊定期就诊。


4.中医药治疗对改善病情、减轻药物副作用有一定帮助。


5.女性患者服药期间注意避孕,孕前需停药一段时间,哺乳期间也不要服用甲氨喋呤。


来源:上海岳阳风湿平台