特发性肺纤维化(IPF)是一种以上皮细胞损伤和成纤维细胞活化为特征的炎症反应。此病具有遗传易感性。环境中的有害物质、病毒感染、胃食管反流和吸烟等致病因素刺激，导致肌纤维母细胞激活，细胞外基质沉积，从而发展为IPF。2000年由美国胸科学会、欧洲呼吸学会和美国胸科医师协会联合发表了首个关于IPF诊治的国际专家共识，首次确认IPF为一种独立的临床疾病。
特发性肺纤维化患者的肺被形象地称为“丝瓜肺”、“皮革肺”，肺纤患者5年存活率比多种癌症更低，因此被称为“不是癌症的癌症”。确诊之后，特发性肺纤维化患者的平均生存期仅为2-3年。
IPF的发病机制不是很清楚，其中一种机制认为由于端粒酶缩短，衰老加速，分泌与衰老相关的物质，产生纤维化介质，表面活性剂异常和内质网应激，导致肺泡上皮前体细胞耗尽从而引起上皮再形成缺陷，从而引起纤维化形成。除了上皮细胞损伤和成纤维细胞活化，机体还有其他的炎症反应。
临床上对IPF常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗凝药物等。这些药物存在对IPF治疗效果不明显、不良反应大等缺点。除了肺移植以外，尚无确切有效的治疗措施。在未进行肺移植的情况下，IPF的3年和5年死亡率分别是50%和80%。2014年10月15日FDA批准尼达尼布(Nintedanib，商品名：Ofev)和吡非尼酮(Pirfenidone，商品名：Esbriet)两种新的口服药物用于特发性肺纤维化治疗。
吡非尼酮
一、基本信息
通用名：吡非尼酮
英文名：Pirfenidone
商品名：Esbriet
化学名：5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮
结构式：
适应症：特发性肺纤维化
用法用量：
作用机制：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，最初是作为抗蠕虫药和解热剂开发。吡非尼酮治疗IPF的机制目前尚未完全阐明，但根据目前的研究，可将其抗纤维化机制归纳为以下三方面：
①抗纤维化：吡非尼酮抑制转化生长因子-β1 (TGF-β1)基因的过度表达，减少TGF-β1的合成，减少血小板衍化生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)的合成，从而抑制成纤维细胞的增殖和胶原的合成，起到抗纤维化的作用。
②抗炎：吡非尼酮可抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-1b (IL-1b)和其他炎症因子的合成、释放及受体传递，从而减轻炎症。
③抗氧化：吡非尼酮还是一种强有力的羟自由基的清除剂，通过清除活性氧(ROS)抑制脂质过氧化物和减少组织正常结构的破坏，从而起到抗氧化作用。
上市情况：吡非尼酮是由美国Marnac公司开发，1997年4月，日本盐野义制药获得日本、韩国和台湾的开发权。2002年4月，InterMune公司获得了该化合物除以上三个市场外的全球开发权。吡非尼酮首次于2008年在日本被批准用于IPF的治疗，之后于2011年在欧盟成为第一个获得批准用于成人轻至中度IPF的治疗药物，2014年10月在美国成为FDA批准用于IPF治疗的推荐级别最高的两大药物之一。
二、临床评价
吡非尼酮批准用于IPF的治疗主要是基于多项III期临床试验，其中最具代表性的包括CAPACITY004试验和ASCEND试验。
在CAPACITY和ASCEND试验中报道的最常见的不良反应与胃肠道和皮肤相关。吡非尼酮的胃肠道不良事件有恶心、腹泻、消化不良、厌食；皮肤事件有皮疹、光敏性，但均为轻中度可逆的，且在随后的开放性持续开放标签、长期后续随访的RECAP研究中进一步得到了证实。因此，吡非尼酮是治疗IPF的一种安全性和耐受性良好的药物。此外，众多著名专家指出吡非尼酮能延缓轻中度患者病情进展，建议及早服用。
鉴于以上研究及综合分析，西班牙、德国、丹麦、澳大利亚、瑞典及爱尔兰等国家，已将吡非尼酮作为用力肺活量(FVC%)预计值＞50%的轻中度IPF患者一线治疗。吡非尼酮治疗IPF的推荐等级，在各个指南中由最初弱推荐或有条件不推荐修订为了条件推荐，如在《2013年英国NICE IPF指南》、《2013法国IPF实用指南》和《2015年美国胸科协会/欧洲呼吸学会/日本胸科协会/拉丁美洲胸科协会的IPF指南》中均已将其修订为了条件推荐。吡非尼酮治疗IPF目前已得到国际专家的一致认可与推荐，且也已成为目前治疗IPF的中坚力量。
三、国内上市申报
在我国，目前已被CFDA批准的用于IPF治疗的吡非尼酮药物仅有一个，即艾思瑞。艾思瑞®吡非尼酮胶囊，是由北京康蒂尼药业有限公司历时10余年自主研发的新药，拥有多项国内及国际授权专利，在2011年9月获得CFDA颁发的1.1类新药证书，并于2014年2月底正式上市销售，是我国第一个治疗肺纤维化的药物。
目前国内在申报的剂型为片剂和胶囊，共有12家，且均获得临床批件，另外有2家原料药企业获批上市。
四、市场情况
根据汤森路透销售数据查询可知，吡非尼酮2013年全球销售110.8M (1.1亿美元)，2014年全球销售183.5亿美元，同比增长65.6%。2014年12月经FDA批准后，销量也会大幅增长。汤姆森路透预测2018年吡非尼酮全球销售额可达14.9亿美元。
根据说明书推荐的用法用量，按照每日维持剂量1200mg (12粒)，每日的费用在170元左右(按中标价估计)，吡非尼酮胶囊目前进入国家乙类医保目录，相信会有越来越多的肺纤维化患者由此受益。
尼达尼布
一、基本信息
通用名：尼达尼布
英文名：Nintedanib
商品名：OFEV
剂型规格：胶囊；100mg；150mg
化学名：(3E)-1H-2-氧代-2,3-二氢-[3-[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯
结构式：
适应症：特发性肺纤维化
用法用量：IPF患者：尼达尼布每天2次，一次150mg，间隔约12小时与食物服用，特定情况下考虑暂时剂量减低至每天2次，一次100mg。
作用机制：针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用。其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布被认为有望能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。
上市情况：尼达尼布最初开发用于治疗癌症的血管生成抑制因子，并已被批准用于肺癌患者的一线化疗药。随后尼达尼布显示出体外无论对人肺成纤维细胞还是啮齿动物体内博莱霉素诱导的肺纤维化都有抗纤维化活动。2014年10月经FDA批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，成为首个、也是唯一一个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2014年10月EMEA批准尼达尼布与多西紫杉醇合并用于一线化疗后局部晚期、转移性或局部复发性非小细胞肺癌成人患者，商品名为Vargatef。2015年1月15日被欧盟批准用于IPF。
二、临床评价
两项Ⅲ期研究INPULSIS试验的汇总数据显示，在第52周时，通过用力肺活量(FVC)测量，OFEV治疗组获得肺功能改善或稳定的患者数量是安慰剂组患者的两倍(OFEV组为36.8％，安慰剂组为18.0％)。开放性研究INPULSIS®-ON的亚组分析显示，基于个体耐受性(150mg两次/日，100mg两次/日，或采用两种给药方案)，无论其接受的剂量如何，OFEV治疗组患者在96周期间的FVC年下降率均相似。
此外，TOMORROW和INPULSIS研究的汇总分析，评估了OFEV和安慰剂治疗组患者中主要心血管不良事件(MACE)的发生率。该项分析中的大多数患者(90％)在基线时具有高心血管风险，包括动脉中形成脂肪斑(称为动脉粥样硬化)病史和/或至少一项心血管风险因素(例如高血压、糖尿病或血胆固醇水平升高)。总体而言，高心血管风险和低心血管风险的治疗患者中，心血管不良事件的发生率相似，高心血管风险(OFEV组为3.5％，安慰剂组为3.3％)和低心血管风险(OFEV组为4.5％，安慰剂组为5.3％)。
2016年6月我国发布《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》。《共识》推荐靶向治疗新药尼达尼布作为治疗特发性肺纤维化的一线用药。我国已将尼达尼布纳入新一批拟纳入优先审评的药品清单，获得优先审批资格，有望加快上市步伐，尽早让病人获益，早日实现患者“呼吸的希望”。
三、国内上市申报
勃林格殷格翰是国内首家按照1.1类新药申报临床的企业，勃林格殷格翰开展的在硬皮病相关肺纤维化患者中比较尼达尼布与安慰剂的国际多中心试验于2015年入组首例受试者，中国计划入组60例，试验正在进行中。国内目前共有10家企业申报临床，但尚无企业开展临床试验。
四、市场情况
尼达尼布除已获批用于治疗IPF和与多西紫杉醇联用治疗非小细胞肺癌外，目前在全球范围内进行临床试验的适应症还有卵巢癌、直结肠癌、间皮瘤、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肝癌和肾细胞癌等。我国人口基数较大，且随着老龄化社会的步入，预计我国IPF患者只增不减。
除肺移植外，现有药物和治疗手段仅是缓解IPF的症状或延缓病情进展。吡非尼酮和尼达尼布的问世改变了临床上IPF无药可治的尴尬局面，开辟了IPF治疗的新时代，具有划时代里程碑意义。
